Científicos resuelven el misterio cerebral de la pérdida de peso

Investigadores de Cambridge han descubierto por qué tanto activar como bloquear el mismo receptor cerebral puede conducir a la pérdida de peso, según un estudio en ratones publicado en Nature Metabolism el 15 de agosto de 2026. El efecto depende de la región cerebral a la que se dirija: activar el receptor en el tronco encefálico reduce el apetito, mientras que bloquearlo en el hipotálamo promueve la pérdida de peso mediante un mecanismo diferente.

Más de mil millones de personas en todo el mundo viven con obesidad, lo que aumenta el riesgo de diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Perder peso puede reducir algunos de estos riesgos, pero lograr una pérdida de peso sustancial solo con dieta y ejercicio suele ser difícil. Una nueva generación de fármacos para adelgazar actúa sobre receptores específicos implicados en el apetito, reduciendo la ingesta de alimentos y ayudando a regular el azúcar en sangre.

Varios medicamentos ampliamente utilizados, como Wegovy y Ozempic, activan el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1R). Otros tratamientos actúan tanto sobre GLP-1R como sobre el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR). Algunos fármacos, como Mounjaro y Zepbound, activan GIPR, mientras que otros, como MariTide, lo bloquean. A pesar de tener efectos opuestos sobre el mismo receptor, ambos enfoques pueden promover la pérdida de peso.

Investigadores del Instituto de Ciencia Metabólica de la Universidad de Cambridge utilizaron ratones modificados genéticamente a los que se les eliminó GIPR en áreas cerebrales específicas. Un grupo carecía del receptor en el tronco encefálico, otro en el hipotálamo, y un tercer grupo de ratones normales sirvió como control. Los científicos trataron a los animales con combinaciones de un agonista de GIPR, un antagonista de GIPR y un fármaco GLP-1, y luego monitorizaron el consumo de alimentos, el peso corporal, la masa grasa, el control del azúcar en sangre y la actividad cerebral.

Los resultados mostraron que los agonistas de GIPR actúan principalmente a través del tronco encefálico, reduciendo el apetito y el peso corporal. Los antagonistas de GIPR, en cambio, promueven la pérdida de peso a través del hipotálamo, donde GIPR actúa como un freno que limita la respuesta del tronco encefálico a las señales de saciedad. Bloquear el receptor libera ese freno, fortaleciendo las señales de saciedad. Los investigadores también encontraron evidencia de que bloquear GIPR podría potenciar los efectos de medicamentos emergentes dirigidos al receptor de amilina, lo que sugiere que los antagonistas de GIPR podrían reforzar varias clases de tratamientos contra la obesidad.

Estos hallazgos ayudan a explicar por qué tratamientos como MariTide, actualmente en ensayos clínicos de fase 3 que combinan antagonismo de GIPR con agonismo del receptor GLP-1, pueden ser efectivos. La Dra. Jo Lewis, primera autora del estudio del Instituto de Ciencia Metabólica, dijo que comprender qué circuitos cerebrales responden a estos medicamentos podría ayudar a diseñar mejores fármacos con mayor pérdida de peso y menos efectos secundarios. La investigación fue financiada por el Medical Research Council y Wellcome.