Op AlphaFold3 gebaseerd contactmodelleren maakt nauwkeurige DNA-basebewerking mogelijk

Onderzoekers hebben een nieuwe methode ontwikkeld voor nauwkeurige DNA-basebewerking door integratie van op AlphaFold3 gebaseerd contactmodelleren, volgens een studie gepubliceerd in Nature. De aanpak maakt nauwkeurigere targeting van enkel-nucleotideveranderingen in het genoom mogelijk, wat gentherapie en genetisch onderzoek zou kunnen verbeteren.

De techniek heeft invloed op wetenschappers en clinici die werken aan genoombewerking, met name degenen die base-editors gebruiken om ziekteveroorzakende mutaties te corrigeren. Door eiwit-DNA-interacties betrouwbaarder te voorspellen, vermindert de methode off-target bewerkingen, waardoor behandelingen veiliger en effectiever worden.

Dit is belangrijk omdat huidige base-bewerkingstools onbedoeld niet-beoogde DNA-plaatsen kunnen wijzigen, wat hun therapeutische potentieel beperkt. De nieuwe modelleringsaanpak verbetert de precisie, wat de ontwikkeling van gentherapieën voor genetische aandoeningen mogelijk versnelt.

De studie, gepubliceerd op 12 februari 2025, betrof onderzoekers van meerdere instellingen. Ze gebruikten AlphaFold3 om de structuur van base-editor-eiwitten gebonden aan DNA te modelleren, waarbij contactpunten werden voorspeld die de bewerkingsnauwkeurigheid bepalen. De methode behaalde een succespercentage van 90% bij het targeten van specifieke basen in menselijke cellen, vergeleken met 70% bij conventioneel ontwerp.

Eerder werk aan base-bewerking, voor het eerst gerapporteerd in 2016, heeft te maken gehad met uitdagingen op het gebied van off-target effecten. Deze nieuwe modelleringsstap bouwt voort op AlphaFold's eiwitstructuurvoorspellingen, die in 2024 de Nobelprijs voor de Scheikunde wonnen.

De volgende stappen omvatten het testen van de methode in diermodellen en uiteindelijk in klinische studies bij mensen. De onderzoekers zijn ook van plan de aanpak aan te passen voor andere genoombewerkingstools, zoals prime-editors, om de toepassingen uit te breiden.