AlphaFold helpt bij herontwerp van genbewerkings-eiwitten om off-target effecten te verminderen

Onderzoekers hebben een kunstmatige intelligentiesysteem, AlphaFold, gebruikt om genbewerkings-eiwitten te herontwerpen, waardoor ze veiliger worden door onbedoelde aanpassingen aan DNA te verminderen. Het werk, gepubliceerd in Nature, pakt een aanhoudend veiligheidsprobleem in gentherapie aan: off-target effecten, waarbij bewerkingsinstrumenten per ongeluk de verkeerde genetische sequentie wijzigen.

Deze off-target fouten treffen patiënten die genbewerkingstherapieën ondergaan. Omdat het menselijk genoom enorm is, kunnen zelfs zeldzame DNA-sequenties meerdere keren toevallig voorkomen. Hoewel de kans op een enkele off-target bewerking laag is, vereisen therapieën vaak het bewerken van veel cellen, waardoor fouten bijna onvermijdelijk zijn. Dit is een grote hindernis geweest voor de ontwikkeling van veilige behandelingen.

De betekenis ligt in het verbeteren van het veiligheidsprofiel van genbewerking, wat cruciaal is voor het bevorderen van therapieën van onderzoek naar wijdverbreid klinisch gebruik. Door off-target effecten te verminderen, kunnen de gemodificeerde eiwitten het risico op onbedoelde genetische veranderingen verlagen, wat gentherapieën mogelijk betrouwbaarder en acceptabeler maakt voor de behandeling van ziekten.

Het team gebruikte AlphaFold, een AI-programma oorspronkelijk ontworpen om eiwitstructuren te voorspellen, om belangrijke gebieden in genbewerkings-eiwitten te identificeren die verantwoordelijk zijn voor off-target activiteit. Vervolgens wijzigden ze die specifieke regio's om fouten te minimaliseren. De studie werd gepubliceerd in een recent nummer van Nature, hoewel de exacte datum niet werd gespecificeerd in de bron.

Genbewerking werd ongeveer twee decennia geleden ontdekt en de eerste therapieën op basis hiervan komen nu op. Veiligheidsuitdagingen zijn echter blijven bestaan. Eerdere inspanningen waren gericht op het minimaliseren van off-target bewerkingen, maar deze aanpak met behulp van AI om de eiwitten zelf te herontwerpen, vertegenwoordigt een nieuwe strategie.

Volgende stappen omvatten waarschijnlijk verdere tests van deze herontworpen eiwitten in preklinische modellen en uiteindelijk bij mensen. De bron suggereert dat deze methode kan leiden tot veiligere genbewerkingsinstrumenten, wat de ontwikkeling van therapieën voor genetische aandoeningen mogelijk versnelt. Er werd echter geen specifiek tijdschema of volgende experimenten in de bron vermeld.